Après le lycée, où ils s’étaient infiltrés pour découvrir un réseau de trafiquants, les policiers Schmidt et Jenko (dont l’unité a déménagé du 21 Jump Street au 22 Jump Street, dans une église désaffectée !) sont envoyés, comme étudiants, à l’université de MC State, afin de démasquer le fournisseur d’une drogue très dangereuse qui a provoqué la mort d’une jeune fille. Très vite, le duo se dispute, et Jenko intègre l’équipe de football, tandis que son compère devient le petit ami de la belle Maya et fait partie de son groupe d’amis intellectuels.